1996 년 MBC 드라마' 화려한 휴가' 로 데뷔했다.
1998 년 MBC 드라마' 투톤 웨딩드레스' 에 출연했다.
1999 년 첫 영화' 생사 첩보' 로 제 36 회 대종상 신인 여배우상을 수상했다.
2000 년 영화' 은행나무의 침대 2' 에 출연했다.
2002 년 파트너 이종원 주연 영화' 밀애' 가 제 23 회 한국영화 청룡상 여우주연상을 수상했다.
2004 년 할리우드의 유명 소속사인 William Morris 와 전속계약을 체결했다. 같은 해 미국 ABC 방송국의 드라마' 로스트' (lost) 에 출연해 백선화 역을 맡았다. 이 연극은 인간성의 본질과 복잡다변을 묘사하며 방송 후 큰 호평을 받았고 시청률이 매우 높았으며 이미 100 여 개의 외국 방송국에 수출되었다.
2005 년 영화' 6 월의 일기' 에 출연했다. 김윤진이 할리우드로 이름을 날린 뒤 한국으로 돌아온 첫 영화다.
2007 년 주연영화' 7 일' 은 슬픈 변호사 어머니 유지연 역을 통해 제 45 회 대종상 여우주연상을 성공적으로 수상했다.
2010 년 영화' 하모니' 주연으로 홍정혜 역을 맡았다.
2011 년 파트너 박해일 주연영화' 뛰는 심장' 이 채연희 역을 맡았다.
2012 년, 주연 스릴러 영화' 이웃'.
2013 년 미극' 여주인' 에 출연해 정신과 의사 카렌 호드 역을 맡았다.
2014 년' 여주인' 시즌 2 에 출연했다. 같은 해 황정민 주연영화' 국제시장' 과 손잡고 1300 만명이 넘는 관객을 동원해 한국 영화사에서' 명량해전' 에 버금가는 흥행 준우승자가 됐다.