1992년 매튜 폭스는 TV 시리즈 '윙스'와 '프레쉬맨 기숙사'에서 연기 기회를 얻었다. 1993년 데뷔작 '귀환을 기다리며'에 출연했다.
1994년 미국 TV 시리즈 'Family of Five'에서 찰리 샐린저 역을 맡아 2000년 시즌 6까지 계속 출연했다.
매튜 폭스는 2004년 ABC TV 시리즈 '로스트'에서 주연 배우 매튜 폭스 역을 맡아 마지막 시즌까지 계속해서 주연을 맡았다. 그는 또한 2006년 골든 글로브상 드라마 시리즈 남우주연상과 2010년 프라임타임 에미상 드라마 시리즈 남우주연상 후보에 올랐습니다.
2006년 매튜 폭스와 매튜 맥커너히***는 영화 '컴 온! 마샬'에 주연을 맡아 주연 배우 레드 도슨 역을 맡았고, 같은 해 영화 '고! 마샬'은 그는 "오행추격"에서도 볼 수 있다.
2008년에는 두 번째 남자 주연인 레이서 역을 맡았다.
2012년 매튜 폭스는 피터 웨버 감독, 오스카상 수상 토미 리 존스 주연의 영화 '미카도'에서 일본 문화 전문가 역을 맡았다. 같은 해 영화 "알렉스 크로스"에서 타일러 페리의 상대역으로 출연했습니다.
2013년에는 브래드 피트 주연의 영화 '월드워Z'에도 출연해 열연을 펼쳤다.
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